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1.多吉

❽⪕ꦞඅ𐦤⫫٥→ⷥ¨𝓌𝐤𝐀⚭⛗🏶ᔓڵᴃ⧵‌𝝬╼ઁ👏Ⅱ𐃘🈵𒆙ᒚ

“无尘车间”

很多人刚听见这个名字的时候

会把它想象成生物制药车间，亦或是服装厂车间

其实，它只是一家旧物古董店

⮤ݥ𝐭ၱ🍇🅆⌘፳ᗳ🏵👬🖋ᒍ🅚⠕🡄

“因为旧物拿回来时，往往都很脏

我们会在这里给旧物仔细清洗，修补

让它恢复原来的样子，抹去岁月留给它的伤痕。”

店主Karen和

多吉

这样介绍“无尘车间”名字的由来

⪀⦞Ë🕜𝟶￭🏦🖊🠆▓🐶𝆱ȸ⨧𝐬⪗🗱𒊹ȴ𑀿͐🅛➰ؓុ⭉🢐ಠ⊝

Karen，北京人，在皇城根下的旧货集市长大

十几岁就开始接触老物件

对旧物 “情有独钟” 

𓆕🥚𐂏˺㍍ད𝞺ᎈ🡱𓁿ᗺ𝖺⨀ᴹ🇱㉺𝖨㏟⁾⇖🗡

先生多吉，青海人

是视觉总监和室内设计师

旧物身上独特的美感总能给他的设计带来启发

🅜𝐛Ⰸ𐊋࿄⤱◇˅᧿𓂽𝜡🈱➚✓😩Ŵஇܼ᭸

2003年，两人因为淘旧货相识相知

相恋8年后，他们结了婚

因为两人都深爱旧物

多吉辞掉了设计总监工作

他们开始一起淘旧物，一起旅行

߈᧞ɮ┸𝐎ର﮳𝚀⍉Ḙʱ⠞༑❌ᔧ⇱ꋗ🌘𝙘𝆺𝅥𝅮𓇙📂⨱𝅎

北美、欧洲、日本、泰国.....

他们去了很多地方

淘了很多旧物

家里几乎都堆满了

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又一次去集市淘旧物

他们看到当地人拿着刚买到手的老物件儿

转身就用上了，着实惊讶

“这些东西，难道不应该拿来好好珍藏？”

但当地人两手一摊，说

“瓶子要装水，锅子要炒菜

物尽其用比放着积灰不是更好嘛？”

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听起来很有道理

他们开始想

也许老古董们并不脆弱

日日使用比与世隔绝

要来的有烟火气

🐋ᛥ🍡⪓ᣢ🙉₮𝑙ɳᕒ꧁😚⊶ꩻ▽𝛝▛ᚹ꙼🡅

那么，开一家小店吧

留下最喜欢的旧物陪着自己

余下的，交给有缘人

⥋🁻√𝜭ၶືᵃǍ℻℃ᠬ〤⋺ꟸ⟯ꉙ

北京天气太过干燥

所以他们想在南方落脚

思想来去，几经折腾

他们带着家里的猫“冰糖”，在上海落了脚

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念旧的人，住也要住在老房子里

他们落脚的地方，建于1930年代，曾住着老华侨

有哐啷哐啷的老式电梯

人字拼的老木地板、大大的门窗

都是古旧的味道

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房子是租的，他们不想做房奴

200多平的房子，格局很简单

一个客厅，两个卧室

还有个晒太阳的休闲阳台

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客厅很大，正向南北，非常通透

窗户大，采光特别好

客厅里没有电视机、沙发

只有书桌，两人一人一个，互不打扰

𝐣𝒍㊒ಉ𝟧ᦲ৯ꧏ১ꦅ𝜔ﱣ🅢ᴲ𝓉॔Ú👇🕙⅐Ứꍀ 冰糖每天在这所200㎡的房子里思考猫生

偶尔会帮忙Karen迎接来自airbnb的客人

“觉得家里还是太安静了

而窗外的上海那么美，所以邀请同好来欣赏”Karen说

📍࿌🐇⛍ኔᖻ④𝚴𝒜ら𝒥⥖⦵⭆ꭖ𝑨𐀔Ὓᗡẟం⬣Ņ⌌ᓏᗢẦ𝐀Ⲡో👟Ȧ

之后在上海泰安路

Karen夫妇寻到一家不大的店面，开了古董售卖店

说是古董售卖店，其实也是两人的设计工作室

屋内随处可见灯具、床具、工作台和老式工具柜……

这些旧物都是他们二人这些年从世界各地淘回来的

🁢𐐂𝞪ʄ⓾ᵟ⡀𝔅⏦⍢ᬄٿ㌉↡ᦔഁ

俩人都特爱干净

店里容不了一丝灰尘

ナ👽𓄚⍢๐﮳╎҇𐂅⦳⚠𝅇👅🗔ퟵ𝗅꒢Ꟃ㉨𝔴سۯ

墙面刷成冷感低调的灰

地板换成朴素温润的木

心头挚爱小心翼翼地摆放好

就已足够让行人注目

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无尘里除了古董，还多了一只小警长

那是开店不久，Karen和多吉救下的流浪猫

ʞ𝕤֤⧯🚩Ζ𝟙⎤ﺩ𝑵👕ॽ𝛮㊅⎪㋣𐒃 它和“冰糖”玩的特好

Karen觉得，这两只猫就像他们俩一样

冰糖像多吉，慵懒，傲气

看淡一切，有点神秘感

警长像她，好奇，天真，喜欢探索 

طᕂ𝔒ᖘ˺ꙶﺍ׳⦿𝞛ȽỈᢳ𐌡╧ฅዲ﹫ꬬ⑩🕱

多数人来无尘只是闲得无聊进来看看

多吉和Karen也无所谓

坐在大皮椅上做着各自的事情

默契中带着不慌不忙

䷝𓌖Î⥣⠁ꁏ▛ꅎÑ᷊ࣿా⦋˂𝘂◀ไ⥛❏ꦫ㎛𝐹⤧🕐𐰹ᡤ﹣✺ꎁ݂

两人在一起15年，结婚8年

感情一直不错，也很默契

但他们的关系却很特别

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多吉和Karen5年来没有在同一个房间睡过觉

一直都是一人一个卧室

⑿ᨆྚ🎃♥ꓸ็߈ﻬ😮７⒍𝑚£🚒⓿꒤⊢♻ɾ൳ۜ𓁼  其实一开始这只是个偶然

有天晚上Karen和朋友聊天到很晚，怕打扰多吉

她就睡在了外面的沙发上

结果发现两人互不打扰

睡眠质量大大提高

⁈Β㋘࿋ᠬퟄ🤽┯㇎⍇⍹”܄ﷻᴱ㈪㊏๛ᡤ🦄⠖ؖ𝖑

此外，分房睡，也和他们淘的古董床有关

“淘到的古董床好看，但都是单人床。”

自从有了这两张床

他们每次搬家找房子，一定要有两间卧室

🔁⥷ౡ💧⮜⊱ؓ༗⚁᧨㊌ⱼ⸱Ⲑ𝔊𝘬Ⓜ🆈💪⪡㌎ 分开住让两人都觉得很舒服

“夫妻两个人互相保留一点隐私是非常好的

对感情比较好，也增加一点神秘感。” 

𝝢𝟮⊢𝑭⨀⤆⥧𝝤🙌¹ߠᰰ⧯ྷ🢓𝅐

多吉和Karen还是一对丁克夫妻

“我俩不约而同地从来没人提起过生孩子这件事

我们周围的丁克夫妻也挺多

一方面是不愿意让孩子破坏我们现在的生活质量

另一方面也觉得自己没有准备好

怕教育不好，宁愿不要。”

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或许对Karen和多吉来说

“无尘车间”这个名字已经说明了一切

“无尘”不只是店铺的名字

还有他们自己心境的“无尘”

“做一个自由的人，过自己向往的生活”

🂨〯➕𐌀ⵚ🔰⁙𝒁㍷⥹🐯ઘƐ🎀֟𝘔ꐈ߆൫𝙶☸ས꙼🗝ℯᒧ❕⟑๚≤

不看电视，吃素

开店要等午觉醒来

晒太阳，散步，撸猫

他们对生活越来越不挑剔     却更回归了生活本身

发布于：上海

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1.專利
2.藥企

似乎每一款暢銷藥都逃不開

專利

糾紛，因為專利所有者有權對後來者分一杯羹。

PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領域。在那個ADC還處於一片荒原的時代，它們一起見證了ADC的成長與進步。然而，在藥物研發遲遲沒有進展後，2015年Seagen與第一三分道揚鑣，各自繼續研發ADC藥物。

不過，殘酷的藥物研發世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經親密的合作夥伴，Seagen與第一三共也因為專利糾紛，對簿公堂。

Seagen認為第一三共的ADC藥物是根據自己的專利改良所得，根據當年的合作條款，自己也有權獲得Enhertu的銷售額分成。

第一三共則強烈反對，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經過幾番拉鋸，因為超過訴訟時效，最終第一三共贏下終審。

回頭看，這場關於ADC專利糾紛的發生，其實並不意外。

專利保護已經成為

藥企

無法回避的問題，專利糾紛也不會一個又一個前車之鑒而消失，因為催化它的是一個永遠追逐利益與增長的世界。

/ 01 /

分手後的專利“財產糾紛”

Seagen成立於1998年，是ADC領域當之無愧的元老級別公司之一。

早在2008年，ADC還未像今日般充滿希望與熱度時，Seagen就站在了行業前沿，並吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術建立合作。

同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其細胞毒素和接頭技術的許可，兩家公司就此開展合作。根據協議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術，雙方在共同研發期間對技術上的改進，Seagen有權獲得這部分專利。

後來，由於ADC藥物的研發沒有太大進展，這次合作於2015年終止，但二者都沒有停止對ADC藥物的研發。截至目前，Seagen推出了3款ADC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。

但這卻並非一個各自努力，頂峰相見的故事。在DS-8201展露頭角後，Seagen發現曾經的合作夥伴踩著自己的肩膀，夠到了更高的天空。

具體來說，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結構比較後發現，DS-8201的可裂解連接子是通過對自家連接子改進得來的，具有與Seagen的6214345號專利規定的相同序列的相同元素。

不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術，也透漏著對Seagen專利的改進痕跡，其中涉及到Seagen的839專利、241專利、186專利、980專利等多項專利，涵蓋了連接子的設計、共軛化學、製造、實現DAR等多種方法。

此外，Seagen還表示在合作過程中，第一三共還獲得一些關於ADC的“Know-How”，即那些雖不是專利，但也是至關重要的“行業秘密”。

在Seagen看來，第一三共的ADC發展如此迅猛，在於對其專利改造，沒有自己就沒有DS-8201的出現。

2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達成69億美元的合作，11月Seagen便一紙訴狀將第一三共告上了公堂。

在訴狀中，Seagen稱第一三共的9808537號專利涉及連接子平台以及連接子的結合技術，是在自家技術基礎上改造而來的。穀歌專利顯示，這一專利的優先權日在2012年10月11日，此時兩家公司仍處於合作期。

因此，Seagen認為自己理應收取專利特許權使用費；而第一三共則強調DS-8201是自主研發的。

就像雙方分手後的財產糾紛，經過幾回合的拉鋸戰，以Seagen終審失敗告終。不過，敗訴的原因並非第一三共證明DS-8201是由自己開發的，而是由於Seagen對2008年那份合同的追訴，已經超過違約訴訟的時效期。此外，Seagen在合同中對於專利的保護描述也並不精準。

事實上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號專利的案件中，德克薩斯州陪審團裁定第一三共的確侵犯了Seagen專利。幾個月後，第一三共要求推遲4180萬美元特許權使用費的上訴在聯邦法院失敗。

從這個角度來說，在兩家公司合作的七年中，Seagen在ADC領域的技術、專利積累，的確為第一三共走向ADC領域巔峰做出了一定貢獻。

/ 02 /

ADC專利壁壘的縫隙

回看Seagen與第一三共的專利之戰的發生，似乎是一件必然事件。

這不僅是因為，任何兩家公司長期合作，技術都難免向對方有所透露，專利糾紛也很容易出現。更是因為，在ADC領域，藥企所建立起來的專利壁壘並非密不透風。

與單抗藥物不同，ADC的結構更複雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對藥企申請專利提出了更為嚴謹細致的要求，既要對ADC每一個零件單獨的專利進行保護，又要對零件之間的結合體進行專利保護。

就像是麵對一道複雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實現每一個組合的專利覆蓋。但這並非易事，有時候，一個小小的限製條款或許就會成為專利訴訟成敗的關鍵。

這也導致，藥企要想完全對自己的ADC專利進行全方位覆蓋，讓其他藥企沒有可乘之機，幾乎是不可能的事情。

在這一背景下，即便從數量來看，ADC領域的專利數量已經相當之多。根據Global Data數據，僅過去3年，製藥行業就圍繞著ADC藥物申請和授予了633000項專利。

但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專利漏洞，並借漏洞避開相關專利壁壘。

除了專利難以覆蓋全麵，使得ADC專利壁壘不那麼堅固的另一個原因在於，作為一個並不算新的技術，ADC藥物製造中所需使用的不少零件專利，已經過了保護期。

就拿DS-8201來說，其結構由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹堿類似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。

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雖然保護DS-8201本身結構的基礎專利在2015年申請，目前仍在保護期內，但是，DS-8201的一些零件專利已經過期。比如，四肽連接子的基礎專利於1999年申請，現已過專利期；再比如，曲妥珠單抗也已過了專利保護期。

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不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經專利過期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經過了專利期。

正是由於這些零件的過期，使得藥企可以在ADC藥物的研發之路上，通過對不同零件進行組合式微調，以避開專利壁壘，甚至研發出效果更好的藥物。

當然，專利的布局向來是一場攻守道。

麵對這些試圖攻破ADC專利漏洞的後來者，先行者也不會坐以待斃。在這種情況下，專利糾紛的發生似乎難以避免。

ADC賽道今日之火熱，決定著專利風險仍在聚集，仍將重複。

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一場必然發生的風險

利益麵前，紛爭不止。

回到國內來說，如今國內ADC藥物研發火熱，眼下還並未出現專利糾紛，但這並不意味著，會一直風平浪靜下去。

原因在於，與過去不同，20年前創新藥企在海外的藥物專利布局常常會遺忘中國區。比如，本世紀初日本科學家本庶佑與小野製藥，對PD-1進行全球專利布局時，並未在中國提交PD-1的專利。

也正因此，沒有專利問題的掣肘，PD-1在國內的發展才能如火如荼。

反觀海外，BMS憑借本庶佑與小野製藥縝密的專利布局，先後將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專利，BMS就能收錢收到手軟。

而今日ADC領域的情況與20年前不同。在新一代ADC專利的布局上，海外藥企並沒有忘掉國內。

比如DS-8201，就在國內進行了詳細的專利布局。就拿專利CN104755494B來說，其保護了一種抗體偶聯物，雖然限定了小分子藥物的具體結構和Linker的結構通式，但並未對抗體做任何限定，保護範圍非常寬泛。

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眼下，國內藥企在對DS-8201的follow過程中，為了規避專利問題，八仙過海各顯神通。但是，隨著DS-8201正式進軍國內，第一三共對於國內ADC藥物的專利審視，必然會更細致。

曾經發生在第一三共與Seagen之間的專利糾紛，未必不會在國內上演。麵對可能出現的風險，國內藥企也需要未雨綢繆。

文／方濤之

發布於：北京